Beautifully imperfect

 

"The little imperfections that make them perfect for you."

Ms. Lee , I believe you have some words to say about the David Lee brother.

I'm not going to sing praises for my husband, not today.
Neither I might not talk about how good he was, enough people had done that here.
Instead, I want to talk about some things that would make some of you feel a bit uncomfortable.

First of all, I want to talk about what happened in bed.
Ever have difficulty starting your car engine in the morning?

*****SNORING******

Well that's exactly what David snoring sound like. But wait, snoring wasn't everything.
There was also this rear and wind action going on his life.

Some nights, it would be so forceful, it would wake him up. "What was that?" he would asked. "Oh, it's the dog." I would say. "Go back to sleep dear."

 

All you might find this all very funny . But towards the end of his life,when his illness was at its worst. This sounds indicated to me that my David was still alive, and what I wouldn't give, just to hear those sounds again before I sleep.

In the end, it's these small things that you remember? The little imperfections that make them perfect for you. So to my beautiful children, I hope one day, you too find yourself life partners who are as beautifully imperfect as your father was, to me.

南非版周董

“非主牛”原生長地在南非，是南非主要的哺乳動物，因此得名“非主牛”。

其主要特徵是毛髮時常蓋過眼睛，嘴巴嘟起

經典造型是酷酷的長髮披頭，消魂的“我很憂鬱”像極了周傑倫

 

 

 

 

 

最近網路熱炒最像周傑倫的物種——南非特產的哺乳動物“非主牛”。非洲主要的一種牛？別太認真，和“草泥馬”一樣，它也是網友的惡搞。事實上，這種相貌滑稽、酷似周傑倫的高地牛，歷史可久遠多了。

****************************正解******************************************************

 

蘇格蘭高地牛　　文 ·安德魯·索德斯

　　正如蘇格蘭短裙和威士忌，正如風笛和石南花，雖然一度瀕臨滅絕，它們數千年來還是堅守下來。它們曾是快樂和衝突之源，至今仍支撐著蘇格蘭高原的經濟——這就是高地牛。

　　它們是怎樣成為大受歡迎的符號？它們來自何方？是誰把它們帶到那裏？為何數量倍增後卻面臨消失？

　　祖先：歐洲野牛

　　我們要追溯到12000年前。據科學家推測，當時冰河世紀還沒結束，歐洲野牛跨過大陸橋，來到英國的土地，隨後冰川融化，海平面上升，它們再也無法回到歐洲大陸。在艾爾郡和伯威克夏的泥炭中，不少歐洲野牛的化石重見天日，它們的身材非常魁梧，比現在的高地牛高出6英尺。隨著狩獵的加劇和棲息地的喪失，這些野牛被迫向大不列顛島邊遠的北部和西部地區遷徙。而人類在獵殺它們的同時，也慢慢馴化它們。

　　考古學家還發現，有一個體型更小的分支，西元前3000年就存在於蘇格蘭了。它們的骨骼和紅色毛髮出現在泥炭下的黃油中。專家推測，這些毛髮可能是擠奶時掉進牛奶的。

　　第二個品種被稱為凱爾特短角牛，化石顯示它們的頭骨比其歐洲野牛更窄，角也更短。一種觀點認為，這是移民帶來的牛與當地的野牛交配後產生的新品種。

　　當時在蘇格蘭範圍內沒有其他品種，短角牛和歐洲野牛成為了高地牛的祖先，而祖先的特徵也遺傳下來。

　　直到羅馬人和維京人來到蘇格蘭，才有其他品種的牛出現。但即使那時，由於蘇格蘭地處偏遠的高地，不容易將新品種引進。與其他種類相比，高地牛的基因是顯性基因，因此生理特徵更為鮮明。

　　儘管蘇格蘭的最後一頭歐洲野牛在9世紀左右徹底絕種，但雜種的高地牛卻開始繁衍光大。

　　現在，它們還保留著很多祖先的經典特徵。歐洲野牛通常有濃密而深色的毛髮、長角、前身沉重、性情剽悍，但在千百年的馴養中，凱爾特短角牛漸漸進化成紅髮、骨骼輕奇、身材頎長、性情溫順。

　　與之類似，高地牛也有長角和濃密的毛，或紅或黑。但脾氣方面，它們怎能既兇猛又安靜？有一幕可以解釋這種矛盾：即使是很馴服的公牛，每當紅色薄霧降臨時，它們都不再溫文爾雅，而變成噴鼻子的野牛。出現這種情況時，最好順其自然。

　　桑迪·馬瑟斯，在Mill view的農場裏養了30頭高地牛。“你必須知道每個個體，”他說，“大多數非常安靜和溫柔。它們會高興地讓我喂食。當我和它們共處時，它們會將角儘量避開我，以免傷害到我。但有些牛在產崽後性情就不同了，曾有一頭變得非常壞，繼續養它非常危險，我只好處理了它。當然這是例外，對於絕大多數，它們還是很溫和的。”

　　桑迪的牛群之所以性情平和，很大程度是因為這些高地牛從小就被圈養。如果任它們在山區活動，那就是另一回事了。只要人一靠近，它們就撒蹄開跑。

　　偷牛與“押鏢”

　　高地牛對嚴酷環境的耐受力很強，它們可以吃品質很差的口糧，不至於像其他品種一樣挨餓。它們的工作環境差，濃密的皮毛可以保護它們不受惡劣天氣的影響。從很早以來，它們就是農場的中堅：給人們供應牛奶、肉和皮毛。多個世紀以來，它們的牛角都可當作飲用水的器皿。用銅栓釘住牛皮，就像個帳篷一樣遮風避雨。這些場景在凱爾特人部落的壁畫上都出現過。此外，它們還可以用於製作拖鞋、吊門、靴子、皮包、皮帶和馬鞍等。

　　正因為渾身都是寶，高地牛在17世紀成為了偷牛者的目標。1689年，12歲的威廉·麥弗森看到12個洛哈伯人穿過他的教區，他們從100多英里之外的阿伯丁偷了72頭高地牛。不久，50名全副武裝的男人騎馬追來。最後，只有3個洛哈伯男子活了下來。

　　截至1723年，超過20000頭牛從北方的克裏夫運向英倫半島的南部，在英格蘭迅速颳起“烤牛肉”之風。這個路線上偷牛的情況太嚴重，在1650年到1850年間，有人專門提供“押鏢”服務。對於那些不願花錢的牲口販子，也獲得法律許可攜帶武器。1850年，頂峰時期，有15萬頭牛從克裏夫販賣到福爾柯克。

　　如今，在奧本地區每月賣出的高地牛超過100頭。桑迪·馬瑟斯也是在那裏買到的牛。“在牛圈裏挑牛時，它們精神抖擻，油光水滑。我買的那頭公牛重達900公斤，肥得不能幹活。後來帶到農場後，讓它逐漸減肥，很快就變成一個750公斤的好工人。”

　　怎麼選牛？桑迪解釋說，牛角的形狀是個重要的信號。“母牛的角應該從頭上先向前直長，然後向上長；公牛的角應該直長，然後向前長。”總之，如果角向下長，就不算好牛。

　　由於瘋牛病，牛價下跌過多年，1993年桑迪買過一頭很棒的母牛，當時花了4500英鎊，十多年後價格竟然不到當時的一成。

　　商業價值＜觀賞價值

　　很難說高地牛毛茸茸的外表有多大的商業價值，但至少讓它們免於滅絕。從維多利亞女王開始，英國皇室就開始關注它們。在溫莎，高地牛與短角公牛雜交，但它們還是被驅逐出去了，由於“蘇格蘭野牛”的名聲。這樣當女士們在公園裏就不會被這些“野獸”的黑眼睛嚇倒。

　　其實，就牛肉而言，高地牛在全球都不算理想的選擇。倒是高地母牛和短角肉牛的雜交可以產生一種名為Luing的牛。該牛按照歐洲大陸沙羅菜牛的辦法養殖，正是超市需求的一種肉。純種高地牛的牛肉就很難達到高標準的認可。不過，也有牛肉鑒賞家認為，高地牛的形狀雖然欠佳，但其牛肉的脂肪層如大理石般貫穿其中，有一種美妙絕倫的味道。

　　再說，比起那些密集的室內圈養，高地牛開放式的飼養就像我們所理解的“走地雞”一樣，意味著需要更長的生長週期，換句話說，肉質更有嚼勁。

　　高地牛也可以在肥沃的低地草場養殖，在那裏它們長得更快。但它們最大的優點並不是商業方面，而在於其粗放的天性。農場主意外地發現，高地牛可以讓草場變得更好，因為它們吃掉老的木本植物，促使青草生長。而後者正是綿羊的最佳食物。

　　雖然商業價值欠佳，它們還是被運到全球各地，無論是嚴寒的俄羅斯或加拿大，還是南美的阿根廷、秘魯，你都可以看到毛茸茸的高地牛。

　　為什麼農場主那麼偏愛它們呢？

　　答案是，它們讓人愉快，尤其深受遊客喜愛。而且，培育純種高地牛的經濟價值也不菲。不過，對於很多農場主來說，飼養高地牛僅僅簡單因為它們的忠誠和金錢無法衡量的熱情。這樣表達太抒情？當我們一再追問桑迪，為什麼他會養高地牛，桑迪笑了起來。“當然不是為了錢，我就是喜歡它們的樣子。”

　　安德魯·索德斯：英國自由撰稿人，在《衛報》等多家媒體發表歷史、藝術類文章。

三字經經典英譯

人之初： At the beginning of life,

性本善： Sex is good.

性相近： Basically, all the sex are same.

習相遠： But it depends on how you do it.

苟不教： If you do not practice all the time,

性乃遷： Sex will leave you.

教之道： The way of learning it

貴以專： It is very important to make love with only one person.

昔孟母： Once a great mother, Mrs Meng

擇鄰處： Choose her neighbor to avoid bad sex influence.

子不學： If you don't study hard,

斷機杼： Your Dick will become useless.

竇燕山： Dou, the Famous,

有義方:   Owned a very effective exciting medicine.

教五子:   All his five son took it.

名俱揚:   And their sexual ability were well-known.

養不教： If your children don't know how to do it,

父之過： It is all your fault.

教不嚴： If they had lots of problems with it,

師之惰： Their teacher must be too lazy to tell them details on sex.

子不學： You may refuse to study this,

非所宜： But that is a real mistake.

幼不學： If you don't learn it in childhood,

老何為： You will lose your ability when aged.

玉不琢： If you don't exercise your dick,

不成器： It won't become hard and strong.

人不學： If you don't learn sex,

不知義： You can by no means enjoy its sweetness.

陣內智則五分鐘出門上班心法

 

Vanda Pharmaceuticals 終於等到春天

是Vanda，不是Panda。

 

什麼產業的股票可以跌到每股只剩0.45美元的歷史低價後，因著一項產品的成功，股價再上漲到每股8美元，半年內波段漲幅接近百分之一千八百 (1780%)，單日最大漲幅可達999%？

 

位於美國馬里蘭州的Vanda Pharmaceuticals昨日( 2009-04-07 )收盤單日漲幅達 625.93%。除非台股解除漲跌幅限制，不然這樣的股價曲線圖大概永遠不可能在台灣股市出現。

 

 

 

Vanda這一年內的故事跟股價曲線一樣精采。

 

Vanda是一家位於美國馬里蘭州的小型生技製藥公司，主要針對CNS的疾病進行新藥開發。其關鍵藥物為iloperidone，是一個治療精神分裂的藥物，另外一個主要藥物是tasimelteon，針對睡眠及情緒方面進行藥物開發。

2008年7月底，美國FDA針對Vanda為iloperidone所提出的新藥申請發出了一個non-approvable letter，FDA認為Vanda必須提供更多該藥物安全方面的資料。問題是，小型生技公司的現金一般都不多，當時Vanda的現金與約當現金僅約五千萬美金，根本不可能有資金再進行任何大規模臨床實驗。這non-approvable letter對中小型生技公司而言，就像死神一樣，宣判了該公司的死刑，Vanda股價因此慘跌近八成！隨後的半年，Vanda股價隨著金融海嘯緩步趨「軟」，一直盤跌到2008年年底的歷史低點0.45每元，之後股價略有回升，但一直都在1美元以下整理。

一般生技公司的股價在壞消息出現而驟跌之後，若該公司管理階層和大股東有共識，認為公司仍有機會的話，多半不會再往下跌太多。Vanda曾於2008年Q3-Q4進行組織重整，裁員15%，並停止所有臨床前實驗以節省開支。但是持有Vanda近15%股權的大股東TCP (Tang Capital Partners)不看好公司營運，2009年2月趁著董事會改選的機會，要求撤換創辦人兼執行長 Mihael Polymeropoulos 及董事長 Argeris Karabelas，並且要求Vanda進行資產拋售換取現金，當時TCP甚至打算藉由手上持股改選董事以達到上述要求。市場派的啃骨頭行動當然遭到Vanda的悍然拒絕。Vanda的未來遭到大部分分析師與媒體的質疑，落魄的Vanda還當選了2007 年的Worst Pharma Stock!!

上帝一定會眷顧認真工作的人嗎？我不知道，但是上帝(或者說FDA就是生技業的上帝？)這次倒是相當眷顧Vanda。Vanda針對FDA的non-approvable letter說明理由進行申訴，得到FDA的認可，FDA於2009年5月7日核准了Vanda的iloperidone的新藥申請，消息一出，股價如火箭般往上衝，結果就是單日最大漲幅高達999%。

目前市場上的精神分裂藥物副作用較明顯，iloperidone勝出的原因據信是其較佳的安全性。這讓我想起前一陣子肥胖藥物開發的例子，市場所有的關注皆落在藥效(efficacy)，未能達到受試組平均體重降低5%的新藥物，經常被華爾街呼風喚雨的分析師認為沒有成為明星藥的潛力而棄之如敝屣，即使該藥物安全性極佳，甚至有部分改善心血管指標的功能。明星分析師一發表看壞的評論，股價常常是像自由落體般墜落。

報派型開發有成的台灣生技公司們，天天在媒體上告訴對新藥開發外行的投資人，某某藥又獲得FDA「核可」進行第某期臨床實驗，然後股價一路推升，飆到五六十元的「天價」^(註一)。問題是你要在台灣進行臨床實驗，燒你自己的錢，試你自己的人，只要Protocol合理可行，FDA幹嘛要擋你？ FDA只把守最後一道關卡，就是NDA。你要在美國NDA，就要燒錢依序進行各期臨床試驗，獲得藥效與安全性皆佳的臨床測試資料。這還不保證NDA申請一定會過，如果針對該類疾病，市場上已經有藥物在販售，你還得說服FDA你的藥比起市場上現有藥物到底好在哪哩。像是Vanda這樣走到最後階段被FDA宣判出局的美國生技公司例子可謂不勝枚舉。

眾人皆濁唯我獨清，眾人皆醉唯我獨醒。只可惜真實股票市場的資本運作常常讓醒的人氣死，清的人餓死。台灣生技股何嘗不是如此？

 

註一：對藥物還在開發燒錢中，根本還沒有營收的生技股而言，藥物只有「評估價值」，並沒有真正的市場價值，這叫智財權的鑑價。在買家還沒有出現時，評估價值是不能轉換為市場價值的，因此只具有報表參考功能。如果台灣有厲害專業的生技智財權方面的鑑價師，應該盡快列入國家保護資產。

Avastin獲得FDA許可治療多發性神經膠母細胞瘤

(Photo from www.researchvegf.com)

 

在作為早期大腸癌化療輔助劑的嘗試失敗後，羅式控股終於傳來好消息，FDA核准了Avastin使用於多發性神經膠母細胞瘤(glioblastoma)，相信這會讓Avastin的年銷售額由2008年的40億美金攀升到2011年的70億美金左右。

多發性神經膠母細胞瘤是 一種相當惡性的腦瘤，也稱為Glioblastoma mutiforme (GBM)，大部份病人都在兩年內死亡。目前治療GBM為放射治療與化學治療併用，化療藥物主要為temozolomide (商品名：帝摩多，Temodal，Schering-Plough)，為一種alkylating agent (烷基化藥物)，可造成DNA甲基化，進而普遍抑制癌細胞內的基因表現。早期單用temozolomide療效並不顯著，2005年在新英格蘭醫學雜誌有兩個關於temozolomide的重要研究報告：(1) 一個跨歐洲與加拿大的研究顯示，若將temozolomide與放射治療併用，腦瘤病患的存活時間與兩年存活率都有顯著增加；(2) Hegi的研究結果顯示，temozolomide的療效與癌細胞內的MGMT (methylguanine methyltransferase) 活性有關。MGMT負責甲基化DNA，若細胞的MGMT被silencing (靜默化=關閉)，意味著細胞失去甲基化酵素活性。在此狀況下使用temozolomide時，其抑制效果會明顯高於MGMT仍然活化的細胞。

此次試驗中，Avastin所併用的化療藥物是Irinotecan，又稱為CPT-11 (商品名：抗癌妥，Camptosar，Pfizer)，為Topoisomerase I inhibitor，主要用於轉移性大腸直腸癌。CPT-11是喜樹鹼(camptothecin)的半合成衍生物，水溶性較喜樹鹼更佳，且骨髓抑制等毒性較低，有研究顯示CPT-11對腦瘤也有不錯的療效。由分子生物的研究顯示，GBM是是一種相當仰賴VEGF的腫瘤，因此推測Avastin應該會對GBM有相當不錯的療效，臨床試驗的結果果然印證這個基本分生知識的推測。

看到Avastin又成功拓展腦癌的市場，不免讓我想起我在『台灣生技公司股東何時出頭天？』一文裡的感慨。一個作用標的正確的生技藥物，其價值就足以招攬眾多投資者投入資金，根本無須廠商搏命演出『搶錢大作戰』。國發基金的功能的不是幫台灣的上市櫃生技公司上大學，而是藉由國家資本的高風險承受性，尋找有潛力的早期生技公司進行投資，發堀台灣的長期價值，也藉由政府對高風險的承擔，鼓勵人才與資金進行新創事業。

 

參考資料 

• Brandes et al. (2009) Recurrence Pattern After Temozolomide Concomitant With and Adjuvant to Radiotherapy in Newly Diagnosed Patients With Glioblastoma: Correlation With MGMT Promoter Methylation Status. JCO 27: 1275-1279.
  
• Oshiro et al. (2009) Efficacy of Temozolomide Treatment in Patients with High-grade Glioma. Anticancer Res 29: 911-917.
  
• Goldhoff et al. (2008) Targeted Inhibition of Cyclic AMP Phosphodiesterase-4 Promotes Brain Tumor Regression. Clin. Cancer Res. 14: 7717-7725.
  
• Kushner et al. (2006) Irinotecan Plus Temozolomide for Relapsed or Refractory Neuroblastoma. JCO 24: 5271-5276.
  
• Reardon and Wen (2006) Therapeutic advances in the treatment of glioblastoma: rationale and potential role of targeted agents. The Oncologist 11: 152-164.
  
• Paulino et al. (2005) Treatment of brain tumors.. NEJM 352: 2350-2353.
  
• DeAngelis (2005) Chemotherapy for Brain Tumors — A New Beginning. NEJM 352: 1036-1038.
  
• Stupp et al. (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. NEJM 352: 987-996.
  
• Hegi et al. (2005) MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. NEJM 352: 997-1003.

Genentech 產品發展部門總裁 Susan Desmond-Hellmann 將出任 UCSF 校長

 

根據WSJ的消息，Genentech 明星藥 Herceptin, Rituxan 及 Avastin 的推手、產品發展部門總裁 Susan Desmond-Hellmann 將在羅式控股以每股95美金的高價收購 Genentech後，揮別一起奮鬥了14年的 Genentech ，成為加州大學舊金山分校(UCSF)校長，此項人事案將在加大2009-05-07的董事會中投票。

Susan Desmond-Hellmann 手中的 Genentech 股票超過一百萬股，市值至少30億台幣。