肥胖藥物又一方？

 

肥胖一直是目前的熱門新藥開發領域，肥胖表現在生理的具體表徵就是脂肪堆積。人體可以大量堆積脂肪的細胞稱為脂肪細胞，根據傳統的分法可以分為兩大類：白色脂肪與棕色脂肪。西元1551年，瑞典人Konrad Gessner第一次描述棕色脂肪，說它：「既非油、亦非肉，觀之似介於兩者之間」。孰料，450年後，Gessner之言竟一語成讖！

 

白色脂肪分布於軀幹，主要負責三酸甘油脂儲存與脂肪酸的代謝。白色脂肪細胞中的細胞核被推到一旁，油滴非常大，幾乎佔盡細胞質空間。

 

 

棕色脂肪分布於皮下，主要與脂質氧化及產熱有關，細胞型態與白色脂肪細胞不同，呈現紅棕色，細胞中的油滴比例不大，粒線體數量明顯比白色脂肪高很多。

 

由下圖兩種脂肪並列可以看出兩種脂肪明顯不同(上方為白色脂肪、下方為棕色脂肪)

 

 

兩種細胞的基因表現有相當的差異，棕色細胞表現大量的呼吸鏈相關基因、脂質氧化相關基因、甘油激酶及去耦合蛋白1 (Uncoupling protein 1, UCP-1)；白色脂肪細胞未大量表現上述基因，倒是分泌許多脂肪細胞激素(adipocytokines)。儘管如此，從細胞儲存脂質的功能推斷，科學界一直都認為這兩種脂肪細胞源自同一種前驅細胞-脂肪原母細胞(Preadipocyte/Adipoblast)。在兩種脂肪細胞裡都需要一種轉錄因子PPARg活性的持續存在，才能維持脂肪細胞的獨特性。也有研究發現，白色脂肪細胞可以經由兒茶酚胺(catecholamine)的刺激轉變成棕色脂肪細胞。對棕色脂肪的研究進一步發現，有兩個很重要的蛋白質（PGC-1a與PRDM16）的表現與棕色脂肪的功能非常相關。

 

如果白色脂肪可以被誘導轉換成棕色脂肪，如果又剛好可以找到一種藥物可以啟動這個轉換過程，精確一點來說，如果有一種藥物可以影響PGC-1a與PRDM16的表現或是活性，進而讓白色脂肪轉換成棕色脂肪，豈不是肥胖者的一大福音？ 2008年8月哈佛醫學院Bruce Spiegelman發表在「自然」的一篇關於PRDM16表現的研究結果猶如921大地震般大大地震撼了上面的論述。

 

Spiegelman的實驗室發現，強制敲除棕色脂肪細胞中的PRDM16不是讓棕色脂肪細胞變成白色脂肪細胞，而是變成長條纖維狀的細胞。他們使用抗泛肌動蛋白重鏈的抗體去染這種細胞，發現這些纖維狀細胞呈現典型骨骼肌細胞現象。進一步分析此類細胞內的基因表現，發現前述的呼吸鏈相關基因、脂質氧化相關基因、甘油激酶及去耦合蛋白1表現都大幅下降，反而骨骼肌相關基因表現都大幅上升！反過來在肌原母細胞表現PRDM16會怎樣呢？從下圖可以看到，強制表現PRDM16的肌原母細胞不僅細胞型態改變，也開始儲存脂肪，用Oil-Red染劑很明顯染出許多呈現紅色的油脂區塊！

 

 

這篇研究結果對寄望藉由轉換白色脂肪細胞為棕色脂肪細胞，以達到消除脂肪目的的人真是再傷心不過了。可是，不是有研究看到白色脂肪細胞轉換為棕色脂肪細胞嗎？這到底是怎麼一回事？這些由白色脂肪細胞轉換而來、看似棕色脂肪細胞的「似棕色脂肪細胞」與真正的棕色脂肪細胞到底一不一樣？是不是有另外一條目前未知的途徑仍然可以誘導白色脂肪細胞轉換為棕色脂肪細胞？這些大概都還有待進一步的證據來回答。最後，我以8月22日美國「科學」期刊上的一幅卡通圖做為總結，這幅圖簡單清楚的畫出了上述看似複雜的關係。

 

 

雖然結果相當出乎意料，但是從新藥開發的角度來看，這樣的機轉仍然提供了新藥開發重要的「標的」。看來，只要動物模式能夠重現這些結果，PRDM16可能可以成為從事轉錄因子新藥篩選的生技人員的考慮對象。